編者按：本文作者Mia 王璟晗，動脈網獲權轉載。

能不能用一句話對行業外的人簡單介紹一下自己的領域呢？

我們研究的領域是大腦疾病的藥物開發，開發的過程用到干細胞、基因編輯和基因工程技術建立人類大腦的疾病模型，用這個模型來了解疾病機理，以此為基礎進行有針對性的藥物開發 (drug discovery)。

能否請您對兒童腦部疾病其治療的手段進行一個簡單的科普然后在相關的治療手段中，基因治療又起到了什么樣的作用?

兒科腦部疾病種類繁多，其中很大一部分屬于神經發育疾病，即大腦在發育過程中產生的疾病，它們與老年癡呆癥、帕金森這種神經退行性疾病是不一樣的。退行性疾病可能是由一生的時間跨度里各種各樣的環境因素，如飲食，睡眠、壓力所導致的。但神經發育疾病主要是與基因相關，一般而言在出生頭幾年就會發生，它們大部分情況下環境因素的作用比較小，主要是由于單基因突變，或是相互作用的若干基因所導致的這種疾病。

兒科腦科疾病包含的面較廣，比如自閉癥、多動癥、精神分裂癥、抑郁癥等等，與很多其他疾病相比，腦科疾病總體而言藥物和治療方案相對比較少，因為幾個原因：其一，藥物不容易送進大腦，其二，大腦的精細程度極高，這一點與肝臟、腎臟不同。因此遇到腦科疾病，有時候是吃藥緩解癥狀，比較嚴重的情況比如癲癇和腦瘤，必須進行非常精細的神經外科手術。兒童的大腦還處于生長階段，是非常脆弱的一個器官。所以總的來說，我們能夠做的治療大大不足，有很大的未竟的醫療需求。

在美國最新的統計是大概每六個小孩中就有一個會有神經發育相關的疾病，發病率相當高，覆蓋的人群非常廣。這類疾病有各種形式， 不同的嚴重程度。重一點的情況會造成腦癱、大腦畸形、發育不足等結構性的問題。稍微輕一點的形式表現在神經之間的連接或者是基因的表達的層面出了問題。

神經發育疾病迄今為止的治療方案非常有限。基因療法雖然有一次治療痊愈的可能性，但目前應用在腦科疾病的治療方面還有很大的技術障礙。一個主要的難點是如何把基因療法遞送送到大腦里面去并且覆蓋到足夠多的腦組織。大腦里有各種細胞，如何能夠靶向治療到疾病相關的細胞類型，在那個細胞類型里面如何消除致病基因導致的各種問題，這每一步都有很大的難度。基因療法在過去的十年進展特別迅速。但是迄今為止，基因療法在臨床上還沒有達到可以準確定位到目標基因并加以修改從而治療疾病的地步。

對于您所在的整個領域來說，終極目標是什么？您自己在這個領域做出過哪些貢獻？

我們把這個目標細分一下：神經發育疾病在大部分情況下是兒童在發育過程中由于基因突變產生的問題。該突變可能是從受精卵開始就攜帶的，但因為在頭一兩年兒童一般不會與外界有太多交流，自閉癥的癥狀就很難發現一般在兩三歲的時候才會被發現和確診。

而在三歲或者更晚的時候再用藥物或者基因療法真的可以把這個病因根除，它是否可以把失去的時間補回來，這是很一個很重要的問題。因為大腦是不斷在發育中的，在過了腦發育時間段之后還能不能之后再恢復，這就是個有爭議的問題了。一種傳統的觀點認為大腦發育有一個很短的 critical period (重要時期)，在此期間，神經元發育，神經連接形成，各種基本功能形成。所以一旦由于大腦疾病影響了發育，錯過再無回復的可能。

近十幾年，基因工程小鼠疾病模型的研究表明神經種發育疾病并非不可逆轉。在成年期間通過對基因突變的修補可以一定程度上移除病因并改善病情。如果我們把整個大腦比作一把吉他，患有自閉癥或者其他發育疾病的患兒的大腦并不是一個被砸碎的吉他，而只是沒有調得很準的一把吉他。所以只要找到合適的地方調一下音，就有可能實現基本功能的恢復。十幾年前，這還只是一個猜想，現在已經慢慢地形成了一個共識，研究者們看到了比較多的疾病，都有足夠的方法可以在老鼠或者其他的臨床前模型上面實現恢復，所以開始覺得這個是一個可行的事情。

除此以外，及早診斷也是一件非常重要的事情，而近些年這成為了可能，這是由于一些基因測序越來越便宜，還有很多測序診斷是保險可以覆蓋的，它們能夠對神經發育疾病進行有效的診斷，一旦找到一個基因突變，我們能知道它會與哪些疾病相關，診斷的準確性可以增加很多。

其二，這一基因突變會對患兒的發育產生什么程度的影響，他在什么年紀可能需要哪些方面的介入或者治療，可能會產生哪方面的效果，都開始可以比較好的預測，目前我們對于各種疾病的細分類型以及其中每一種疾病的后續發展規律和所需療法，都是有整理出一套大數據，并且通過這種基因診斷，病人家屬也可以組織起來，形成基金會或者互助會這樣的團體，大家可以交流經驗，集中力量去募捐，或者支持相關研究機構。總結一下，近五年十年，這樣的趨勢愈發明顯，即更早的診療、更準確的診療。

相關的基因治療是否會帶來一些倫理問題呢？

基因治療在大部分情況下并不是指的在胚胎階段進行治療，而是體細胞治療。他們兩者的區別在于，胚胎治療就是比如在一開始就把精子、卵子或者受精卵的基因給改了，從而改造你每一個細胞，包括生殖細胞，都會帶有修改的痕跡，這個叫生殖細胞的基因編輯。還有一種叫體細胞基因編輯，比如患者有大腦疾病，這個突變可能全身都有，然后我們通過基因編輯來針對性地治療疾病，只需要針對某一器官改變很小的一部分突變基因，而全身的其他細胞我們并不會動，等到相關的技術更加成熟之后，我們還可以把大腦的部分基因給改正，這和生殖細胞編輯是完全不一樣的概念。

體細胞編輯就只會改變這一個病人，完全不可能傳到下一代去，但是生殖細胞編輯就會導致這樣的結果，因為編輯的結果會在那個人的所有細胞里存在，并且存在于各個生長階段，并且也會影響這個人的所有后代，所以這已經不僅僅是一個醫療問題了，甚至可以說是公共衛生問題，因為生殖細胞基因編輯的結果會產生代際遺傳，這是個非常復雜的一個社會議題，而且很可能會加劇社會不公平。

比如某個基因可能導致小孩生下來在三歲之前就會死亡，那我們在有能力的前提下肯定應該改這個基因。但是如果這個基因只是會導致個小孩兒長得矮小，這個是我們是不是也要改呢？那如果只是希望孩子體格健壯呢？如果希望孩子長紅頭發，或者提高上大學的幾率呢？這顯然是越界的。所以這其中的度在哪里也是一個非常值得討論的問題。

近幾年大火的人工智能有沒有可能在某些方面助力兒童腦部疾病的治療？

當然可以，人工智能是個通用技術，很多地方它都可以用起來，比如各種腦部疾病的分型版，例如自閉癥，它是一個很大的范圍，這里面有嚴重程度的區分，有病因的區分的，人工智能技術在區分疾病分型方面可以起到很大的作用，例如基因型和表達型，就是他這這兩個分析方面的話，都可以用到一些大數據，結合人群，提煉一些可以分析用的框架。

這些框架目前只是存在于醫生的經驗和診斷中，醫生們經驗豐富，水平很高，但是通常也只能在某一個細分領域內做到專業，不可能做到各式各樣的疾病都可以診斷，甚至可以說對于一些比較冷門的疾病類型，經驗豐富的老醫生可能也會在教科書之外第一次遇到，但人工智能就有可能做到這種通才、全才的程度。目前由于疾病細分種類的繁多，不可能每一家醫院都有相關的專家，因此通過人工智能進行一個初級的診斷和分類，再去相關的醫院找該領域的專家門診，就可以給患者帶來實實在在的便利。

兒童的腦部疾病相比于成年人而言有哪些特殊性呢？

通常來說，兒童的疾病治療相比于成年人而言有著更高的要求，因為兒童的身體比較小，體質相對較弱，而且大腦還是處于發育階段，所以使用任何一種藥物的時候，肯定不能只考慮它治病的作用，還應該考慮它的副作用。開發兒童的藥物方案的安全標準就要高很多，而且腦科疾病的藥物和治腫瘤的藥物有所不同，腫瘤藥物只需要在一個或幾個療程就把腫瘤給抑制住就可以了，但很多腦部疾病的藥物需要長期服用，所以這進一步提高了對藥物安全性的要求，對于不同體質的患兒，都不能有太強的副作用。所以說，怎么能夠降低副作用，怎么把藥物送進大腦里去，怎么準確地進行治療，這都是制藥的時候需要達到的要求。

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