21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 哮喘目前已成為我國第二大慢性呼吸道疾病，僅次于慢阻肺，是一種慢性氣道炎癥性疾病。國際權威醫學期刊《柳葉刀》發布的中國成人肺部健康研究顯示，我國患者基數大，使得疾病的“危險系數”不斷增加，患病率逐年攀升。20歲及以上人群哮喘患病率為4.2%，患者總數達4570萬，加上20歲以下的患病人群，總共約有6000萬哮喘患者。同時哮喘患者診斷率、治療率均極低，警示哮喘的規范診斷和治療亟待加強。

在規范化診斷方面，不少臨床專家表示，需要注意查看患者的所有檢查結果，特別是血常規中的嗜酸性粒細胞計數。這也是由于，有不少哮喘患者之前已經檢查出來有明顯的嗜酸性粒細胞增高，但都沒有引起足夠的重視，往往成為哮喘變得“難治”的癥結所在。

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廣州醫科大學附屬第一醫院、國家呼吸醫學中心、廣州呼吸健康研究院呼吸內科陳如沖教授對21世紀經濟報道表示，嗜酸性粒細胞是一種具有多種功能的細胞，在人體健康和疾病中發揮作用。例如，在應對寄生蟲的感染、應對病原微生物的防御、維持機體的組織修復和代謝方面的穩態，以及腫瘤免疫檢測等方面，都起到了很重要的生理作用。

“嗜酸粒細胞增多驅動許多疾病發生發展，包括哮喘，鼻竇炎伴鼻息肉，慢性阻塞性肺疾病，嗜酸性肉芽腫性多血管炎，嗜酸性食管炎，嗜酸粒細胞增多綜合征等。由于嗜酸粒細胞增多相關性疾病的臨床癥狀廣泛多樣，缺乏特異性的診斷指標，加之醫生患者對疾病的認識度不足，容易漏診誤診、診斷延遲。”陳如沖教授介紹，在重度哮喘中有一種很常見的類型為嗜酸性粒細胞哮喘，這一類型的哮喘在國外發病率約60%-70%，在國內也是常見的炎癥表型哮喘。臨床需要加強對這類哮喘的關注。

重度嗜酸性粒細胞哮喘治療迎挑戰

嗜酸性粒細胞性炎癥是重度哮喘的核心發病機制，嗜酸性粒細胞是關鍵效應細胞。研究表明，哮喘發展過程中氣道高反應性、免疫調節和氣道重塑都有嗜酸性粒細胞參與。嗜酸性粒細胞程序性壞死，刺激杯狀細胞和平滑肌細胞，導致粘液高分泌和氣道高反應性。嗜酸性粒細胞釋放的細胞毒性堿性蛋白和嗜酸粒細胞過氧化物酶等損傷氣道上皮。

廣州醫科大學附屬第一醫院、國家呼吸醫學中心、廣州呼吸健康研究院呼吸內科學張清玲教授對21世紀經濟報道表示，根據現有數據估計，中國成年人中約有4600萬哮喘患者，其中6%為重度哮喘患者。重度哮喘被定義為一種需要用高劑量吸入性糖皮質激素聯合第二種控制藥物（和/或全身性糖皮質激素）才能維持“控制”，或盡管采用了這種療法仍表現為“未控制”的哮喘。重度哮喘患者也可根據長期口服糖皮質激素的使用情況進行分類。

“從重度哮喘的定義不難發現，這類人群需要嚴格的治療規范，因此在我們臨床工作中重度哮喘的管理具有非常大的挑戰，同時，由于哮喘經常會有急性發作，難以控制，給患者的學習、生活以及工作帶來影響，需要我們加強關注。”張清玲教授指出，嗜酸性粒細胞在所有的哮喘的疾病中，都有扮演非常重要的角色。

嗜酸性粒細胞哮喘是重度哮喘最常見的表型，真實世界中的重度哮喘中83.8%是嗜酸粒細胞型。納入中國多中心重度哮喘患者的C-BIOPRED研究表明，使用痰嗜酸性粒細胞水平（SEC）＞2.5%為界值，76.8％的重度哮喘患者定義為重度嗜酸性粒細胞哮喘。而納入歐洲多中心重度哮喘患者的U-BIOPRED研究表明，使用SEC＞1.9%界值，58.6％的重度哮喘患者定義為重度嗜酸性粒細胞哮喘。兩個研究的結果表明，雖然中國研究中使用的SEC臨界值更高，嗜酸性粒細胞哮喘占比仍高于西方。

實際上，也有相關數據顯示，目前全球范圍內重度嗜酸性粒細胞哮喘患者治療效果極具挑戰，患者急性發作風險高、需要反復住院，較其他哮喘的社會負擔增加1~2倍，重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者可能因病情嚴重惡化而需要住院治療，甚至危及生命。

此外，重度嗜酸性粒細胞哮喘患者通常癥狀控制不佳、導致肺功能下降、急性發作頻率高且損害患者生活質量，特別是口服糖皮質激素（OCS）相關不良事件風險高，因此該疾病具有較高的疾病負擔。而目前我國尚無任何被批準用于治療重度嗜酸性粒細胞哮喘的生物藥。因此，亟需一種既有效又耐受性良好的療法，從而為患者提供更優化的治療方案，減輕重度嗜酸性粒細胞哮喘患者的疾病負擔。

“醫生在給診斷時需要注意，全身激素的使用可以快速降低血嗜酸粒細胞水平，掩蓋相關癥狀和體征，影響疾病評估，因此對于未明確診斷的患者，如病情許可，可在密切監測條件下停用或逐漸遞減全身激素，當出現癥狀反復或完全停用1~2周后，再次復查血常規等基礎檢查。”張清玲教授說，在選擇藥物治療之前，規范的診斷不容或缺，臨床醫生需要在規范診斷的基礎上給與患者更為規范的治療。

靶向生物制劑市場前景可觀

根據《柳葉刀》研究顯示，雖然哮喘控制率比10年前有所上升但總體仍低于發達國家，我國城區哮喘總體控制率僅為28.5%，超過70%的患者哮喘控制不佳，距離全球哮喘防治倡議（GINA）提出的目標仍有較大差距。

這也是由于哮喘在過去未得到重視。從致病機制來看，白細胞介素-5(IL-5)是關鍵的細胞因子，對嗜酸性粒細胞的成熟、增殖和存活有直接作用。當人體內發生2型炎癥時，IL-5信號從組織傳導至骨髓可促進嗜酸性粒細胞成熟并增加循環嗜酸性粒細胞數量。嗜酸性粒細胞異常激活后，脫顆粒釋放具有細胞毒性的蛋白顆粒，并且通過分泌生長因子等炎性介質，造成氣道、心肌、胃腸道、血管內皮等人體多器官組織的損害。

而從解決方案來看，臨床治療規范性仍待提升。陳如沖教授介紹，既往研究發現，在支氣管哮喘患者中，嗜酸性粒細胞炎癥表型約占三分之二，哮喘患者血嗜酸性粒細胞增高與IL-5密切相關。在藥物治療方面，最初主要以抗炎治療、口服激素治療為主，通過抗炎能夠降低炎癥水平以及嗜酸細胞的水平，但事實上，長期的口服激素會帶來明顯的副作用使得疾病發展到后期出現得不償失的反應；隨后，吸入激素誕生之后為整個哮喘治療奠定了基礎，在上世紀從80-90年代陸陸續續開始落地臨床應用后，對哮喘的抗炎治療有很大的進步；此后，長效舒張劑落地，聯合進行藥物使用對于哮喘疾病的管理有較大的改善作用。

“在進入21世紀以后，生物制劑靶向治療的突飛猛進，通過在哮喘嚴重網絡中重要的一些關鍵的細胞或者關鍵因子進行拮抗，為這部分患者提供了解決方案，改善了患者的生活質量，使他們實現了更好的臨床獲益。”陳如沖教授指出，以在2015年抗白細胞介素5（IL-5）的治療為例，這一療法經美國FDA批準上市，通過眾多臨床前和臨床的研究證實，靶向結合IL-5的治療可以減少重癥嗜酸性粒細胞哮喘的急性發作率，改善患者肺功能，從而改善他們的生活質量。

對于靶向IL-5制劑的市場應用前景，在陳如沖教授看來，除了在重度哮喘領域的應用，在其他嗜酸細胞增高的疾病，包括嗜酸細胞性的胃腸炎、嗜酸鼻竇炎伴鼻息肉等疾病中也有適應癥和應用的人群。

事實上，近年來，包括抗白細胞介素在內的生物靶向制劑市場應用規模不斷擴大，不斷用于炎癥疾病、自免疾病、腫瘤疾病領域。近自免市場就有較為廣闊的潛力，弗若斯特沙利文數據顯示，全球自身免疫疾病藥物市場預計將由2021年的1,277億美元，增長至2030年的1760億美元，復合年增長率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場規模為891億美元，預計到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場的69.8%及80.8%。

“總體上來看，目前，我們并沒有看到抗白細胞介素5在臨床應用中出現比較明顯的不良反應和重大的安全事件。針對哮喘我們說嗜酸性粒細胞或者2型哮喘，2型炎癥通路的一些藥物總體上的效果還是比較好，當然我們也需要積累更多的經驗，特別是真實世界研究數據的積累，基于更廣泛的人群，更長時間的積累，對于這類藥物長期的有效性和安全性去進行觀察驗證。”陳如沖教授說。

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